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NIM nanosystems initiative munich
Aktuelles

Freitag, 11. Juni 2010

"Nanopartikel, öffne Dich!"

Programmierbares DNA-Ventil setzt gezielt Wirkstoffe frei

Medikamente müssen oftmals hoch dosiert verabreicht werden, weil auf dem Weg durch den Körper Wirkstoff verloren geht. Dies kann aber verstärkt zu unerwünschten Nebenwirkungen führen. Damit die Dosis eines Medikaments künftig so niedrig wie therapeutisch möglich gehalten werden kann, sollen die Wirkstoffe in Zukunft direkt zum Zielort im Organismus transportiert und dort erst freigesetzt werden. Dafür sollen sie in Nanopartikel eingeschlossen werden, die ihre Fracht nur bei einem bestimmten pHWert, einer definierten Temperatur oder unter anderen spezifischen Bedingungen freigeben. „Die Kunst besteht darin, Partikel zu entwickeln, die sich ganz exakt auf nur eines dieser Signale hin öffnen und den Wirkstoff freisetzen – sich also entsprechend programmieren lassen“, sagt der LMU-Chemiker Professor Thomas Bein, der auch dem Exzellenzcluster „Nanosystems Initiative Munich“ (NIM) angehört. Ihm und seinen Mitarbeitern ist in Zusammenarbeit mit der Gruppe des LMU-Chemikers Thomas Carell nun gelungen, in wenigen Schritten Silikat-Partikel herzustellen, die sich je nach Bedarf bei einer bestimmten Temperatur öffnen. „Als Ventil fungieren dabei DNA-Moleküle, deren Temperatursensitivität über die Zahl ihrer Bausteine präzise reguliert werden kann“, sagt Bein. „Das Konzept der programmierten Freisetzung lässt sich bei Medikamenten einsetzen, aber auch prinzipiell bei Waschmitteln und in der Industrie.“ (Angewandte Chemie online, 11. Juni 2010).

Nur rund 50 Nanometer im Durchmesser groß sind die porösen Silikat-Partikel, die die Wissenschaftler als Verpackung für Wirkstoffe nutzen. Schon feinste Sandkörner sind tausendmal größer. Über zahlreiche Poren nehmen die Nanopartikel die Wirkstoffe durch Diffusion relativ leicht auf. Hinter dem Verschließen der Poren und vor allem hinter der vorprogrammierbaren Freisetzung steckt hingegen ein hoher Forschungsaufwand. Die Grundlage bilden kurze doppelsträngige DNA-Moleküle, die auf der Oberfläche des Partikels haften. Dabei bindet nur einer der beiden Stränge tatsächlich an das Silikat und zwar über ein kürzlich ebenfalls an der LMU entwickeltes Azid-Alkin-Bindeprinzip (1). Der andere Strang trägt am Ende nahe an der Partikeloberfläche ein Biotin-Molekül. Nach Befüllen des Partikels bindet hieran ein Avidinprotein, das sich als Verschluss auf eine Pore des Silikat-Partikels legt.

Um diesen Deckel quasi auf Knopfdruck öffnen zu können, nutzen die Forscher um Professor Bein eine typische Eigenschaft von DNA-Molekülen: je länger ein doppelsträngiges DNA-Stück, desto höher ist die Temperatur, die zum Aufschmelzen in seine beiden Stränge notwendig ist. Diese Auftrennung des DNA-Moleküls ist es, die das Avidin von der Porenöffnung wegschiebt und den Wirkstoffen den Austritt aus dem Partikel ermöglicht. Und an dieser Stelle können die Wissenschaftler den Öffnungsmechanismus mit Hilfe der DNA-Moleküle programmieren: ihre Versuche zeigen, dass DNA-Doppelstränge mit 15 Basenpaaren bei 45 °C komplett aufschmelzen und sich dadurch das Avidin entfernt. Besteht das Molekül hingegen aus 25 Basenpaaren, öffnen sich Doppelstrang und Poren erst bei 65°C.

Beim Nachweis, ob das Verschließen und Öffnen der Nanopartikel reibungslos funktioniert, hilft den Forschern Fluoreszin als Modellsubstanz für die Wirkstoffe. Bereits sehr geringe Mengen, die aus den Partikeln freigesetzt werden, lassen sich über Fluoreszenz-Spektroskopie nachweisen. Das Aufschmelzen der doppelsträngigen DNA analysieren die Wissenschaftler über die FRET-Methode (Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer). Hierbei messen sie die Energieübertragung zwischen zwei Farbstoffmolekülen und ziehen dabei Rückschlüsse auf deren räumliche Entfernung. Praktisch werden dazu die Farbstoffe Cy3 und Cy5 an je ein freies Ende des DNA-Doppelstranges gekoppelt. Das System wird mit Strahlung einer Wellenlänge von 550 nm angeregt. In diesem Bereich liegt das Absorptionsmaximum von Cy3, das wiederum das nahegelegene Cy5-Molekül aktiviert. Als Antwort emittiert Cy5 im Bereich von 670 nm Wellenlänge. Voraussetzung für diese Energieübertragung ist jedoch, dass die beiden Farbstoffe nahe beieinander liegen, was nur bei intakten DNA-Doppelsträngen der Fall ist.

Die neue Methode könnte in Zukunft für eine Vielzahl von Anwendungen interessant werden, erklärt Professor Thomas Bein: „Wir erwarten, dass die molekular programmierte Freisetzung von Wirkstoffen auf vielen Gebieten wie beispielsweise der gezielten Freisetzung von Medikamenten oder auch in Waschmitteln und zur gesteuerten Polymeraushärtung Bedeutung erlangen wird.“  (NIM (bige)/LMU)

(1): A. Schlossbauer, D. Schaffert, J. Kecht, E. Wagner, T. Bein, Click chemistry for high-density biofunctionalization of mesoporous silica, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 12558).

Publikation:

„Ein programmierbares, DNS-basiertes molekulares Ventil für kolloidales, mesoporöses Silica“, Axel Schlossbauer, Simon Warncke, Philipp E. Gramlich, Johann Kecht, Antonio Manetto, Thomas Carell und Thomas Bein, Angewandte Chemie online, 11. Juni 2010

Ansprechpartner:

Prof. Dr. Thomas Bein
Department für Chemie, LMU,
Nanosytems Initiative Munich (NIM),
Tel.: 089 / 2180-77623
E-Mail: bein(at)lmu.de
Web: bein.cup.uni-muenchen.de

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